• Исследование HAVEN1 продемонстрировало снижение частоты кровотечений на 87% в группе эмицизумаба по сравнению с терапией препаратами шунтирующего действия в режиме «по требованию»
• Значимое преимущество терапии эмицизумабом было отмечено при анализе всех 12-ти вторичных конечных точек, включая анализ внутри одной группы пациентов, показавший снижение частоты кровотечений на 79% в группе эмицизумаба, по сравнению с профилактической терапией препаратами шунтирующего действия
• Результаты исследования HAVEN1 у взрослых и подростков и промежуточные результаты исследования HAVEN2 у детей были представлены на 26-м конгрессе Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH)
• Результаты двух исследований были представлены на рассмотрение и регистрацию FDA и EMA

Компания «Рош» объявила о публикации результатов клинического исследования III фазы HAVEN1 в журнале The New England Journal of Medicine. Оценка эффективности еженедельного подкожного применения препарата эмицизумаб в профилактическом режиме проводилась у пациентов старше 12 лет с ингибиторной формой гемофилии А. Анализ результатов первичной конечной точки показал статистически достоверное и клинически значимое снижение частоты кровотечений. Так, в группе пациентов, получавших профилактическую терапию эмицизумабом, наблюдалось снижение частоты кровотечений на 87% (относительный риск [RR]=0,13, p<0,0001) по сравнению с лечением в режиме «по требованию» препаратами шунтирующего действия. Значимое преимущество терапии эмицизумабом было отмечено при анализе всех 12-ти вторичных конечных точек, включая первый в своем роде анализ внутри одной группы пациентов, показавший снижение частоты кровотечений на 79% по сравнению с профилактической терапией препаратами шунтирующего действия.

Результаты исследований HAVEN1, а также результаты промежуточного анализа исследования III фазы HAVEN2 с участием детей были представлены на 26-м конгрессе Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) в Берлине (Германия).

«Появление ингибитора к фактору свертывания крови VIII наблюдается почти у каждого третьего пациента с гемофилией А, что связано с повышенным риском жизнеугрожающих кровотечений и поражением суставов, – говорит Сандра Хорнинг, доктор медицины, главный медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов компании «Рош». – Положительные результаты исследований HAVEN1 и HAVEN2 позволяют говорить о том, что терапия эмицизумабом способна радикальным образом изменить прогноз пациентов с ингибиторной формой гемофилии А, более того возможность еженедельного подкожного введения позволяет добиться лучшего контроля над заболеванием».

Медиана наблюдения в исследовании HAVEN1 составила 31 неделю. При этом у 62,9% пациентов в группе эмицизумаба эпизоды кровотечения, требовавшие назначения гемостатической терапии, отсутствовали. Аналогичный показатель в группе контроля составил 5,6%. Значимое преимущество терапии эмицизумабом по сравнению с группой контроля было отмечено при анализе всех вторичных конечных точек: снижение всех эпизодов кровотечений на 80% (RR=0,20, p<0,0001), спонтанных кровотечений на 92% (RR=0,08, p≤0,0001), кровоизлияний в суставы на 89% (RR=0,11, p=0,0050), кровоизлияний в суставы-мишени на 95% (RR=0,05, p=0,0002). Анализ результатов качества жизни показал достоверное улучшение в группе пациентов, получавших терапию эмицизумабом. Оценка качества жизни проводилась через 25 недель после включения в исследование и включала: качество жизни, связанное с состоянием здоровья (HRQoL), анализ физического здоровья и общий балл по Haem-A-Qol, визуальную аналоговую шкалу EQ-5D-5L, а также общий индекс состояния здоровья.

В группе дополнительного набора (группа С, n=49) пациентам, раннее получавшим терапию препаратами шунтирующего действия, была назначена терапия эмицизумабом в профилактическом режиме. Часть пациентов в этой группе (n=24) ранее участвовали в неинтервенционном исследовании, что позволило провести первый в своем роде сравнительный анализ на одной группе пациентов. Таким образом, у пациентов, получавших терапию эмицизумабом, наблюдалось снижение частоты кровотечений на 79% (RR=0,21, p=0,0003) по сравнению с профилактической терапией препаратами шунтирующего действия, которую они получали ранее.

«HAVEN1 относится к числу наиболее значимых клинических исследований в области лечения пациентов с ингибиторной формой гемофилии А, в котором был проведен первый в истории сравнительный анализ в рамках 1 подгруппы пациентов, – говорит профессор Йоханнес Ольденбург из Института экспериментальной гематологии и трансфузионной медицины Боннского Университета (Германия). – Значимое улучшение всех анализируемых показателей на терапии эмицизумабом по сравнению с профилактикой препаратами шунтирующего действия или их применением «по требованию» дает основание предположить, что эмицизумаб может стать одним из самых выдающихся научных достижений в лечении гемофилии более чем за 30 лет».

Наиболее частыми нежелательными явлениями (>5% пациентов) в группе эмицизумаба были реакции в месте инъекции, головная боль, утомляемость, инфекции верхних дыхательных путей и артралгия. Как сообщалось ранее, у 5 пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (НЯ): тромбоэмболические осложнения (ТО) наблюдались в 2 случаях, 3 случая развития тромботической микроангиопатии (ТМА)* в группе эмицизумаба. Все случаи ТО, ТМА** возникали при приеме неоднократных высоких доз препаратов шунтирующего действия (активированного концентрата протромбинового комплекса): более 100 ЕД/кг, вводимых в течение 24 часов и более. Ни один из случаев ТО не потребовал проведения антикоагулянтной терапии, один пациент продолжил получать терапию эмицизумабом. Случаи ТМА носили транзиторный характер, у одного пациента терапия эмицизумабом была возобновлена.

Промежуточные результаты несравнительного исследования HAVEN2 у детей младше 12 лет с ингибиторной формой гемофилии А, у которых проводилась профилактика эмицизумабом, согласуются с положительными результатами исследования HAVEN1. В данное исследование было включено 19 пациентов: 8 из них перешли из неинтервенционной программы (7 детей получали профилактическое лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия в профилактическом режиме, 1 – «по требованию»). Медиана периода наблюдения составила 12 недель, по истечению которых только у одного пациента было зарегистрировано кровотечение, потребовавшее проведения гемостатической терапии. При этом ни одного кровоизлияния в суставы или мышцы не наблюдалось.

Сравнительный анализ эффективности внутри одной группы (n=8) показал, что у всех пациентов достигнуто 100% снижение частоты кровотечений на терапии эмицизумабом (в рамках неинтервенционной программы годовой показатель частоты кровотечений (ABR) определялся в диапазоне от 0 до 34,24). Оценка фармакокинетических параметров в рамках исследования показала возможность сходного режима дозирования для детей, подростков и взрослых. Наиболее частыми НЯ при применении эмицизумаба в исследовании HAVEN2 были реакции в месте инъекции легкой степени, симптомы простуды (назофарингит).

«Актуальность проблемы лечения детей с ингибиторной формой гемофилии А не вызывает сомнений, и затрагивает как самого ребенка, так и всех членов его семьи. Кровотечения становится сложно контролировать, а терапия требует проведения частых внутривенных инфузий, что связано с необходимостью имплантации венозных порт-систем, – говорит Гай Янг, директор подразделения гемостаза и тромбоза Детской больницы Лос-Анджелеса, профессор педиатрии в Школе медицины Кека при Университете Южной Калифорнии (Лос-Анджелес, Калифорния). – Промежуточные результаты исследования HAVEN2 позволяют говорить о том, что терапия эмицизумабом поможет предотвратить кровотечения у детей с ингибиторами. Кроме того, подкожная форма введения позволит уменьшить социальное бремя заболевания для маленьких пациентов и их родителей».

Результаты исследований HAVEN1 и HAVEN2 представлены в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и Управление по контролю продуктов и лекарств США (FDA). В сентябре 2015 года FDA присвоило препарату эмицизумаб статус «Прорыв в терапии» для применения у взрослых и подростков с ингибиторной формой гемофилии А. В настоящее время ведутся и другие клинические исследования по оценке эффективности, безопасности эмицизумаба у пациентов с гемофилией А, как с наличием ингибиторов к фактору свертывания крови VIII, так и без, также активно изучаются более удобные режимы дозирования.

---

Об исследовании HAVEN1 (NCT02622321)

HAVEN1 представляет собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетики препарата эмицизумаб у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А в режиме профилактической терапии по сравнению с терапией «по требованию» препаратами шунтирующего действия. В исследование были включены 109 пациентов с гемофилией А (в возрасте 12 лет и старше) с ингибиторами к фактору свертывания крови VIII, которые ранее получали лечение препаратами шунтирующего действия в режиме профилактической терапии или в режиме «по требованию».

Пациенты, ранее получавшие лечение препаратами шунтирующего действия «по требованию», были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения профилактического лечения препаратом эмицизумаб (группа А) и в группу без профилактического лечения (группа B). Пациенты, ранее получавшие профилактическое лечение препаратами шунтирующего действия, были включены в другую группу терапии эмицизумабом (группа С). В группе дополнительного набора (группа D) пациентам, ранее получавшим терапию препаратами шунтирующего действия (профилактическая терапия или терапия «по требованию»), была также назначена терапия эмицизумабом. Допускалось назначение препаратов шунтирующего действия в режиме «по требованию» в группе эмицизумаба (гемостатическая терапия при кровотечениях).

Первичной конечной точкой исследования являлось количество кровотечений в динамике при лечении эмицизумабом в режиме профилактической терапии (группа А) по сравнению с отсутствием профилактики (группа B). Вторичные конечные точки включали частоту всех кровотечений, частоту кровоизлияний в суставы, частоту спонтанных кровотечений, частоту кровоизлияний в суставы-мишени, качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL) и состояние здоровья, сравнение частоты кровотечений внутри одной группы пациентов (группа C). В исследовании также оценивались безопасность и фармакокинетика.

В таблице приведены основные результаты исследования HAVEN1, которые были представлены на ISTH.

Название исследования	HAVEN1 (NCT02622321)
Описание исследования	Рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование III фазы по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетики препарата эмицизумаб у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А в режиме профилактической терапии по сравнению с отсутствием профилактики.
Пациенты	Пациенты с ингибиторной формой гемофилии А старше 12 лет, которые ранее получали лечение препаратами шунтирующего действия в режиме профилактической терапии или «по требованию» (N=109).
Группа исследования	Отсутствие профилактики (ранее - терапия препаратами шунтирующего действия «по требованию») (Группа B; n=18)	Профилактика эмицизумабом (ранее – терапия препаратами шунтирующего действия «по требованию») (Группа A; n=35)
Годовой показатель частоты кровотечений (ABR) - первичная конечная точка
Частота кровотечений в год [ABR]* (95% CI)	23,3 (12,33; 43,89)	2,9 (1,69; 5,02)
Снижение, % (RR, p-значение)	снижение 87% (RR= 0,13, p<0,000l)
Медиана ABR (межквартильный диапазон; IQR)	18,8 (12,97; 35,08)	0,0 (0,00; 3,73)
Доля пациентов без кровотечений, % (95% CI)	5,6 (0,1; 27,3)	62,9 (44,9; 78,5)
Годовой показатель частоты кровотечений (ABR), сравнение внутри 1 группы - вторичная конечная точка (группа C: пациенты, участвовавшие в неинтервенционном исследовании, n=24)
Группа исследования	Предшествующая профилактика препаратами шунтирующего действия	Профилактика эмицизумабом
ABR* (95% CI)	15,7 (11,08; 22,29)	3,3 (1,33; 8,08)
% снижения (RR, p-значение)	снижение 79% (RR= 0,21, p=0,0003)
Медиана ABR (IQR)	12,0 [5,73; 24,22]	0,0 [0,00; 2,23]
% пациентов без кровотечений *Модель отрицательной биномиальной регрессии	12,5 (2,7; 32,4)	70,8 (48,9; 87,4)

Об исследовании HAVEN2 (NCT02795767)

HAVEN2 – несравнительное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетики еженедельного подкожного введения эмицизумаба в режиме профилактической терапии. Медиана периода лечения составила 12 недель. Промежуточный анализ включал в себя данные по 19 пациентам младше 12 лет с ингибиторной формой гемофилии А. Первичной конечной точкой исследования является количество кровотечений в динамике на терапии эмицизумабом. Вторичные конечные точки включают безопасность, фармакокинетику, качество жизни, связанное с состоянием здоровья (HRQoL) и суррогатный HRQoL с аспектами бремени опекуна. В заключительный анализ, запланированный на период после 52 недель лечения эмицизумабом, будут включены 60 детей.

О препарате эмицизумаб (ACE910)

Эмицизумаб – биспецифичное моноклональное антитело, способное связываться с факторами свертывания IXa и X, что позволяет восстановить естественный каскад свертывания крови. Эмицизумаб вводится подкожно, путем инъекции готового к использованию раствора, с периодичностью один раз в неделю. Препарат эмицизумаб изучался в исследованиях III фазы у пациентов в возрасте 12 лет и старше, как с наличием ингибиторов к фактору свертывания крови VIII, так и без них, и у детей в возрасте до 12 лет при наличии ингибиторов к фактору свертывания крови VIII. В следующих исследованиях будут изучаться схемы дозирования с меньшей частотой введения. В рамках программы разработки оцениваются потенциальные возможности эмицизумаба в решении существующих нерешенных медицинских проблем, таких как короткий срок действия существующих препаратов, частые болезненные внутривенные инфузии, затрудненный венозный доступ, появление ингибиторов к фактору свертывания крови VIII. Эмицизумаб был создан компанией Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. и в настоящее время совместно разрабатывается компаниями Chugai, Genentech и «Рош».

О гемофилии А

Гемофилия А является серьезным наследственным заболеванием, связанным с нарушением функции свертывания крови, что приводит к неконтролируемым и часто спонтанным кровотечениям. Гемофилией А страдают примерно 320 тысяч человек во всем мире [1], [2], примерно 50-60% которых имеют тяжелую форму заболевания [3]. У больных с гемофилией А отсутствует, или имеется в недостаточном количестве фактор свертывания крови VIII – белок, участвующий в процессе свертывания крови. Когда кровотечение случается у здорового человека, фактор свертывания крови VIII объединяет факторы свертывания крови IXa и X, что является важным шагом в формировании сгустка крови и остановке кровотечения. В зависимости от тяжести заболевания, у пациентов с гемофилией А могут часто возникать кровотечения, особенно в суставах или мышцах [1]. Эти кровотечения могут представлять значительную проблему для здоровья, поскольку они часто вызывают боль и могут привести к хроническому отеку, деформации, уменьшенной подвижности и долговременному поражению сустава [4]. Кроме влияния на качество жизни человека [5], такие кровотечения могут угрожать жизни в случае, если затронуты жизненно важные органы, такие как головной мозг [6],[7]. Серьезным осложнением в лечении является выработка ингибиторов к препаратам, замещающим фактор свертывания крови VIII [8]. Ингибиторы представляют собой антитела, вырабатываемые иммунной системой организма, которые связываются с замещающим фактором свертывания крови VIII и блокируют его эффективность [9], что затрудняет, или делает невозможным достижение уровня фактора свертывания крови VIII, достаточного для контроля кровотечения. Большинству пациентов с гемофилией А с наличием ингибиторов для контроля кровотечений требуются инфузии в режиме «по потребности» (эпизодически) или в качестве профилактики. Известно, что этот подход является менее эффективным и прогнозируемым, чем заместительная терапия фактором свертывания крови VIII у больных с гемофилией А без ингибиторов [10].

«Рош» в гематологии

Более 20 лет компания «Рош» занимается разработкой инновационных лекарственных препаратов, которые обеспечивают значительный прогресс в лечении онкогематологических заболеваний. В настоящее время компания «Рош» прикладывает большие усилия и инвестирует в разработку инновационных способов лечения пациентов, страдающих гематологическими заболеваниями. Кроме препаратов Мабтера® (ритуксимаб), Газива® (обинутузумаб) и Венклекста® (венетоклакс) в сотрудничестве с компанией AbbVie, портфолио исследуемых лекарственных препаратов для лечения онкогематологических заболеваний компании «Рош» включает в себя Тецентрик® (атезолизумаб), конъюгат антитело-лекарственный препарат анти-CD79b (RG7596/полатузумаб ведотин) и малую молекулу – антагонист MDM2 (идасанутлин/RG7388). Кроме того, с разработкой исследуемого препарата эмицизумаб (ACE910), предназначенного для лечения гемофилии типа А, нацеленность компании на разработку новых молекул для применения в гематологии выходит за рамки онкологии.

О компании «Рош»

Компания «Рош» входит в число ведущих компаний мира в области фармацевтики и диагностики, являясь самым крупным производителем биотехнологических лекарственных препаратов для лечения онкологических, офтальмологических и аутоиммунных заболеваний, тяжелых вирусных инфекций и нарушений центральной нервной системы. Компания «Рош» является лидером в области диагностики in vitro и гистологической диагностики онкологических заболеваний, а также пионером в области самоконтроля сахарного диабета. Объединение фармацевтического и диагностического подразделений позволяет «Рош» быть лидером в области персонализированной медицины — стратегии, направленной на разработку эффективных медицинских решений для пациентов, с учетом индивидуальных особенностей каждого.

Компания была основана в 1896 году и на протяжении 120 лет производит современные диагностические средства и инновационные лекарственные препараты для профилактики, диагностики и лечения серьезных заболеваний, делая значительный вклад в развитие мирового здравоохранения. Двадцать девять препаратов «Рош», в том числе жизненно важные антибиотики, противомалярийные и противоопухолевые препараты, включены в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ. Восемь лет подряд компания «Рош» признается лидером в сфере фармацевтики, биотехнологий и медико-биологических наук по показателям устойчивости индекса Доу-Джонса. Группа компаний «Рош» (штаб-квартира в Базеле, Швейцария) имеет представительства более чем в 100 странах мира, в которых, по данным 2016 года, работает более 94 000 человек. Инвестиции компании в исследования и разработки составляют 9,9 миллиардов швейцарских франков, объем продаж — 50,6 миллиарда швейцарских франков. Компании «Рош» полностью принадлежит компания Genentech, США, и контрольный пакет акций компании Chugai Pharmaceutical, Япония. Дополнительную информацию о компании «Рош» в России можно получить на сайте www.roche.ru

Все товарные знаки, использованные или упомянутые в данном пресс-релизе, защищены законом.

Ссылки

1. ВФГ. Рекомендации по лечению гемофилии (на англ.) 2012. Ссылка проверена 23.05.2017: http://wwwwfh.org/publications/files/pdf-1472.pdf
2. Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. The Lancet 2012; 370:1447-1456.
3. Marder VJ, et al. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 6th Edition, 2013. Milwakee, Wisconsin. Lippincott Williams and Wilkin.
4. Franchini M, Mannucci PM. Hemophilia A in the third millennium. Blood Rev 2013:179-84.
5. Flood, E et al. Illustrating the impact of mild/moderate and severe haemophilia on health-related quality of life: hypothesised conceptual models. European Journal of Haematology 2014; 93: Suppl. 75, 9–18.
6. Young G. New challenges in hemophilia: long-term outcomes and complications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 362–8.
7. Zanon E, Iorio A, Rocino A, et al. Intracranial haemorrhage in the Italian population of haemophilia patients with and without inhibitors. Haemophilia 2012; 18: 39–45.
8. Gomez K, et al. Key issues in inhibitor management in patients with haemophilia. Blood Transfus. 2014; 12:s319–s329.
9. Whelan, SF, et al. Distinct characteristics of antibody responses against factor VIII in healthy individuals and in different cohorts of hemophilia A patients. Blood 2013; 121: 1039-48
10. Berntorp E. Differential response to bypassing agents complicates treatment in patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia 2009; 15:3-10.